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Etrolizumab è un anticorpo monoclonale anti-beta-7 mirato all'intestino che ha come target le integrine alfa-4 beta-7 ( α4β7 ) e alfa-E beta-7 ( αEβ7 ).
Sono state confrontate la sicurezza e l'efficacia di due dosi di Etrolizumab con placebo nei pazienti con malattia di Crohn.

BERGAMOT è uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto in 326 Centri di trattamento in tutto il mondo.
Sono stati inclusi pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni con malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva ( punteggio CDAI [ Crohn's Disease Activity Index ] di 220-480 e un punteggio di frequenza media giornaliera di feci di 6 o superiore o un punteggio di frequenza media giornaliera di feci superiore a 3, e un punteggio medio giornaliero del dolore addominale superiore a 1, così come la presenza di infiammazione attiva all'ileocolonscopia di screening ) che hanno avuto intolleranza, risposta inadeguata o nessuna risposta a uno o più corticosteroidi, immunosoppressori o terapia anti-TNF nei precedenti 5 anni.

BERGAMOT era costituito da tre coorti di induzione ( una coorte esplorativa in doppio cieco controllata con placebo, coorte 1; una coorte di trattamento attivo che non conteneva un controllo con placebo, coorte 2; e una coorte di riferimento in doppio cieco controllata con placebo, coorte 3 ) e una coorte di mantenimento.

Nella coorte di induzione 3, durante l'induzione di 14 settimane, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo abbinato, 105 mg di Etrolizumab per via sottocutanea ogni 4 settimane ( alle settimane 0, 4, 8 e 12 ) o 210 mg Etrolizumab per via sottocutanea ( alle settimane 0, 2, 4, 8 e 12 ), stratificando per trattamento concomitante con corticosteroidi orali, trattamento concomitante con immunosoppressori, attività di malattia al basale e precedente esposizione alla terapia anti-TNF.

Per preservare l’assegnazione in cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 2 iniezioni alle settimane 0, 4, 8 e 12 e un'iniezione alla settimana 2.
I responder a Etrolizumab alla settimana 14 di tutte le coorti sono stati assegnati nuovamente in modo casuale a ricevere 105 mg di Etrolizumab ( gruppo di mantenimento Etrolizumab ) oppure placebo ( gruppo di mantenimento placebo ) ogni 4 settimane per 52 settimane; i pazienti nel gruppo di induzione placebo sono stati sottoposti a una finta ri-randomizzazione per preservare l’assegnazione in cieco.

Durante il mantenimento, la randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di remissione CDAI, al trattamento concomitante con corticosteroidi orali, al regime posologico di induzione e alla precedente esposizione alla terapia anti-TNF.

Tutti i partecipanti e il personale del sito di studio erano in cieco all’assegnazione del trattamento sia per l'induzione che per il mantenimento.

Gli endpoint co-primari dell'induzione alla settimana 14 ( placebo vs 210 mg di Etrolizumab ) erano la remissione clinica ( frequenza media di feci inferiore o uguale a 3 e dolore addominale medio inferiore o uguale a 1, senza peggioramento ) e miglioramento endoscopico ( riduzione del 50% o superiore del Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease SES-CD ).

Gli endpoint co-primari di mantenimento alla settimana 66 ( placebo vs Etrolizumab ) erano la remissione clinica e il miglioramento endoscopico. L'efficacia è stata analizzata utilizzando una popolazione intent-to-treat modificata ( mITT ), definita come tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio ( induzione ) e come tutti i pazienti ri-randomizzati per il mantenimento che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio in fase di mantenimento ( mantenimento ).
Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Le analisi sulla sicurezza di mantenimento hanno incluso tutti gli eventi avversi che si sono verificati sia durante l'induzione che durante il mantenimento.

Tra il 2015 e il 2021, 385 pazienti ( 209 maschi, 54%, e 326 bianchi, 85% ) sono stati assegnati in modo casuale nella coorte di induzione 3 a ricevere placebo ( n=97 ), 105 mg di Etrolizumab ( n=143 ) o 210 mg di Etrolizumab ( n=145 ).

In tutto 487 pazienti hanno presentato una risposta CDAI-70 in una qualsiasi delle coorti di induzione e sono stati arruolati nella coorte di mantenimento, di cui 434 hanno mostrato una risposta a Etrolizumab e sono stati assegnati in modo casuale al placebo ( n=217 ) o a 105 mg di Etrolizumab ( n=217 ).

Alla settimana 14, 48 dei 145 pazienti ( 33% ) nel gruppo di induzione con 210 mg di Etrolizumab rispetto a 28 dei 96 pazienti ( 29% ) nel gruppo di induzione con placebo erano in remissione clinica ( differenza di trattamento aggiustata 3.8%; P=0.52 ) e 40 ( 27% ) vs 21 ( 22% ) hanno mostrato un miglioramento endoscopico ( 5.8%; P=0.32 ).

Alla settimana 66, una percentuale significativamente più alta di pazienti trattati con Etrolizumab rispetto a quelli trattati con placebo ha presentato una remissione clinica ( 76 su 217, 35%, vs 52 su 217, 24%; differenza di trattamento aggiustata 11.3%; P=0.0088 ) e miglioramento endoscopico ( 51, 24%, vs 26, 12%; 11.5%; P=0.0026 ).

Proporzioni simili di pazienti hanno riportato uno o più eventi avversi durante l'induzione ( 95 su 143, 66%, nel gruppo 105 mg di Etrolizumab, 85 su 145, 59%, nel gruppo 210 mg di Etrolizumab e 51 su 96, 53%, nel gruppo placebo ) e il mantenimento ( 189 su 217, 87%, nel gruppo Etrolizumab e 190 su 217, 88%, nel gruppo placebo ).

Durante l'induzione, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati l'eritema al sito di iniezione ( 6 su 143, 4%, nel gruppo 105 mg di Etrolizumab, 4 su 145, 3%, nel gruppo 210 mg di Etrolizumab e nessuno su 96 nel gruppo placebo ) e artralgia ( 2, 1%, 1, 1%, e 4, 4% ).

Nella coorte di mantenimento, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati eritema al sito di iniezione ( 6 su 217, 3%, nel gruppo Etrolizumab vs 14 su 217, 6%, nel gruppo placebo ), artralgia ( 5, 2%, vs 8, 4% ) e mal di testa ( 5, 2%, vs 7, 3% ).

L'evento avverso grave più comune è stata l'esacerbazione della malattia di Crohn ( 14 su 217 pazienti, 6%, trattati con placebo e 4 su 217 pazienti, 2%, trattati con 105 mg di Etrolizumab nella coorte di mantenimento ).

Una percentuale significativamente più alta di pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave ha raggiunto la remissione clinica e il miglioramento endoscopico con Etrolizumab rispetto al placebo durante il mantenimento, ma non durante l'induzione. ( Xagena2023 )

Sandborn WJ et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8: 43-55

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